Viajó a Buenos Aires para estudiar en el Real Colegio de San Carlos y a los 14 años ingresó a la carrera militar.Se enroló en el Regimiento Fijo de Infantería, cuyo cuartel central estaba en Buenos Aires pero tenía un batallón en Salta a raíz de la rebelión de Túpac Amaru II desde1781.
Cuando las tropas inglesas atacaron Buenos Aires, en 1806, se unió a la defensa junto a Santiago de Liniers . Luego se integró a la causa revolucionaria e independentista iniciada en 1810 y tras la Revolución de Mayo, se incorporó al ejército destinado al Alto Perú y formó parte de las tropas que vencieron en Suipacha.
Cuando regresó a Salta en 1815 formó un ejercito de milicias gauchas con el apoyo de pequeños productores, arrieros, artesanos, mestizos, indios y personas esclavizadas del norte. El 15 de mayo de 1815 fue elegido como gobernador de Salta, siendo el primero en su cargo elegido sin intervención de Buenos Aires. Ese cargo lo desempeñaría hasta 1820.
En marzo de 1819 se produjo una nueva invasión realista y en 1821 Güemes comienza a sufrir por una doble amenaza: un ataque español en el norte y un ataque civil de terratenientes en el sur, ya que las clases altas de Salta no lo apoyaban. El Cabildo de esa provincia, dominado por los sectores conservadores, lo destituyó de su cargo de gobernador, aunque a fines de mayo recuperó el poder.
El 7 de junio el ejército español ocupó Salta y Güemes recibió un balazo en la espalda por el que murió el 17 de junio de 1821 en la Cañada de la Horqueta. El 22 de julio, liderados por el coronel José Antonio Fernández Cornejo, los gauchos de Güemes expulsaron a los españoles de Salta.
